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疫苗行業綜述(上)

2017-12-29 來源:康衆生物


、疫苗接種簡史

(一)早期進展:

人類嘗試疫苗接種並不是從Edward Jenner 接種天花疫苗開始的。早在7 世紀,一些印度佛教徒就試圖飲用蛇毒以産生免疫力,他們可能也誘導了抗毒素樣的免疫反應。

16世紀,印度的婆羅門教徒定期接種人痘,即將天花膿包中的膿液幹燥後接種人皮膚。

18世紀的文獻記錄了中國的天花疫苗接種。

19世紀70年代晚期,Louis Pasteur對雞霍亂弧菌進行減毒的研究是自Jenner發表《天花疫苗》以來相關領域的第一個重大進展。

19世紀末,人類研制成功了伤寒,鼠疫和霍乱的灭活疫苗。

 

(二)20世紀上半叶


 


(三)20世紀下半叶

20世紀下半叶随着病毒能够通过细胞静置培养传代,疫苗的发展自1949年起開始進入黃金發展時代。曼徹斯大學的Hugh Mary maitland1928年發明了細胞瓶組織培養技術,隨後許多研究都致力于該方法的改進。 Maitland用含有雞血清和礦物鹽的培養基無菌培養切碎的雞腎用以擴增牛痘病毒。Geoge gey通過連續滾動培養管增加細胞的通氧量從而提高了病毒産量。John enders Thomas weller和 Fred robbins于20世紀40年代末在波士頓兒童醫院開展了細胞培養的研究。在使用了 Maitland的組織培養技術之後,他們決定嘗試利用外植的人體細胞(來自出生後不久死亡的新生兒的皮膚和肌肉組織的成纖維細胞)進行病毒培養。第一次成功是在人單層細胞培養物上培養 LansingⅡ型脊髓灰質炎病毒。能夠在體外單層細胞上以相對簡單、安全的方式培養人類病毒,使得疫苗學迅猛發展,迄今勢頭未減。


二、疫苗産業

  疫苗产业由许多公司组成,主要包括从事疫苗的研究,开发,生产,销售和配送等任一环节。公司主要从产品销售和前景预测获得回报。疫苗产业规模较小但持续增长。2010年全球疫苗銷售額估計超過250億美元。雖然50多個國家都有疫苗企業,但大型疫苗公司主要位于美國和歐洲,根據銷售收入,這些跨國公司占據了疫苗市場的主導地位,但根據疫苗産量,地區性公司的市場份額在逐年增加。


 

 

疫苗研發是個困難,複雜,高風險而且昂貴的,它包括臨床研究,工藝開發和檢定方法研究。疫苗研究高風險表現在大多數候選疫苗在臨床前或臨床早期就宣告失敗。疫苗研發需要強有力的管理系統和質量控制以及科學家和工程師必不可少的技能。臨床研發階段包括按一定程序在人體中進行的疫苗安全性,免疫原性和有效性的研究。一般包括3個階段:I期,對少量受試者進行早期的安全性和免疫原性研究。II期,在200-400名受試者中進行安全性,劑量範圍和免疫原性研究。量範圍和免疫原性研究。有時需要進行Ⅱb期試驗,即非批准市的概念驗證( proof-of- concept,PoC)研究(也就是在動物模型或人體上初步證實疫苗有效性);Ⅲ期,按許可標准進行的安全性和有效性試驗。工藝開發涉及制造符合臨床試驗監管要求的試驗用疫苗,包括多批用于臨床試驗、臨床前毒理學研究和分析評估的疫苗。工藝開發還包括確定最終放大的生産工藝,並通常按1/10或全量的生産規模連續生産3批疫苗供臨床免疫原性研究用。檢定方法研究涉及建立全套能夠檢測原料純度、疫苗産品穩定性和效力以及通過免疫學和其他標准預測疫苗效力的方法。是否繼續研發的抉擇要貫穿臨床試驗和工藝開發的每個階段,並要以數據爲依據。臨床、生産工藝以及檢定的研發工作要成爲一個整體。

“工藝”可被籠統地分爲2:批生産和後處理。批生産包括細胞培養和()發酵以及後續的各種疫苗純化步驟。後處理包括佐劑/防腐劑的加入、西林瓶或者注射器灌裝(包括活病毒疫苗凍幹)、貼簽、包裝和入庫保藏等。工藝開發可能像臨床試驗一樣花費昂貴,對于整個疫苗研發的成功是至關重要的。研發進入申報階段後,隨著臨床研究規模擴大、生産規模放大和生産廠房建設,費用逐步增加。獲批後疫苗的安全性和有效性研究(4期臨床)也是很必要的 ,這需要大量的額外費用。需要重點指出的是,與藥品不同,通常來說疫苗在通過了早期的人體臨床概念驗證研究後獲得最終批准的可能性非常大。     

臨床研究比生物工藝開發更爲直觀,因爲它直接決定了疫苗研發是否繼續進行。這兩個過程相互交織,每個過程都有限速步驟,因此必須協同一致。第一階段涉及使疫苗通過臨床Ⅱ期概念驗證研究(在動物模型或人體初步驗證有效性),需要花費兩年或更長時間。首先需要候選疫苗被基礎研究實驗室認可,然後進行以下研發活動:制備臨床I期樣品的小量工藝和配方、疫苗簽發的檢定分析方法、臨床前毒理學研究、評估臨床反應的免疫學檢測方法、新藥研究申請、設計十合理的I/a臨床試驗。第二步是在臨床Ⅱb劑量研究開始之前確定産品和工藝,需要花費一年或更長時間。需要確定的內容包括合成/生物工藝步驟、組分數量和穩定性/配方等。穩定性、簽發和原材料檢定方法必須准備就緒。此外還必須建立支持劑量研究的免疫學和其他檢測方法,以及撰寫疫苗工藝和産品申請計劃。第三步是確定臨床劑量以及達到合適的生産規模,需要花費兩年成更長時間。通常在中試車間完成臨床級疫苗的生産、灌裝和簽發;II 期臨床试验中闸明疫苗的安全性和剂量反应;3期臨床确定关键的检测方法;批間一致性(按生産規模連續生産不善于3屁符合質量標准的疫苗産品的能力);完成向正式生产车间的技术转移,包括生产工艺和检定法。对于那不能用动物模型预测其在人体效果的疫苗,如人類免疫缺陷病毒(HIV )、瘧疾和結核病疫苗,可進行小規模的II b 概念验证试验。这可爲工艺开发、分析方法开发和工厂建设等重要资源的投入提供决策依据。

通常疫苗检定方法的研发是很困难的,因爲大多数情况下疫苗被监管部门认爲是不易界定的生物制品。疫苗签发检测最初采用功能性效力试验,如动物免疫原性检测等。近年来能够反映疫苗效力的更强大和精确的体外方法已被广泛接受。一般来说,生物學檢測方法的不穩定性是實現工藝放大和生産一致性的主要障礙。

第四階段是組織完成關鍵性的3期臨床试验和批間一致性研究,需要36~48 個月。3 期臨床试验成功的关键点包括根据发病率准确估算样本量、低试验退出率、将来要写入说明书的精确临床终点定义、按照最高标准进行严格的数据管理等。除了临床研究,还进行扩大和生产稳定批次( 包括向生産設施轉移所有檢測方法)、設施驗證、證明生産一致性和實時穩性等。

最後一個階段是生物制品許可申請( Biologics License Applieation,BLA )的准備、注冊和疫苗投産,需要18~24 個月。这样,假設整個過程按照預先計劃進行,需要10~ 15 年。

生産工廠造價非常昂貴,根據生産規模、生産複雜性和按照動態藥品生産管理規範(current goodmanufacturing practices,cGMP) 要求用于清潔和工藝驗證的大約20% 額外費用,需要5 千萬~3 億美元。除了少數例外,每種疫苗需要不同的生産廠房,这是因爲各有不同的生产要求,不同産品的切換會造成管理上的困難。一些工藝過程是可放大的,像細菌或酵母發酵,因此擴大生産設備( 也就是發酵罐)的尺寸會在很大程度上提高産量,隨著生産規模的擴大單位成本也會降低。其他生産工藝( 如用雞胚和細胞培養生産病毒性疫苗)是不易放大的。爲提高产量,就需要建造額外的工廠或者在現有工廠內建造額外的生産模塊,因此隨著生産規模的擴大單位成本不會明顯降低。盡管疫苗批量生産非常複雜,疫苗投産3~5 年後大多數批量疫苗的全部成本下降到每劑10 美分以下,而且産品成本主要與灌發、封裝和包裝有關,對于生産廠家有限的成熟疫苗,能夠在整個産品周期保持很高的利潤空間。




生産工廠的建設需要提前進行( 在獲批前4-6),包括爲了加速产品上市而建立产品库存所需要16 -12 個月。否则,从获批到上市之间会有1~5年的延遲期。

此外,最好能夠在最終疫苗生産車間內生産出穩定批次,以此證明疫苗穩定生産的能力並用于3期臨床效力试验。否则,需要通过免疫学研究来“桥连”用于效力试验的产品和商业化工厂生产来的产品。如果免疫学方法不足以强大,就会尤其困难,類似情况经常发生在细胞免疫检测中。如果产品研发失败,上述决策会带来巨大的金融风险,这也是疫苗产品研发往往局限于大型制药公司的一个主要原因。

一個新藥或者新疫苗的研發預計花費從1993年的2.31億美元上升至2003 年的8.02 億美元,到2010 年達到10 億美元。這些估算考慮到了所有的成本,包括産品研發失敗的費用、獲批後臨床試驗的費用和改進生産工藝的費用。大約只有50%的費用是有形的,其余的是資金成本。然而這些數字是有爭議的( 另有人估价爲1~2 億美元)。然而通过两种途径验证了较高的这一估价。第一,公司或业内每年报批的新疫苗数量很少,与每个新产品研发费用爲6 ~8 億美元相关。如果一个公司每年花费1億美元用来进行疫苗研发,那麽預期每6~8年有一个新产品,这与事实基本相符。第二,生物技术公司专注于一个疫苗并将其成功投放市场花费的研发费用爲5 ~7 億美元( Aviron/Medimmune)。总的来说,疫苗研发从概念到获批是一个漫长的过程,可用今年来皮中的几种疫苗的研发时间爲例说明。


 


爲了理解疫苗研发中产业所起的主导作用,必须了解疫苗研发公司与其合作夥伴之间的关系。疫苗研发合作网络中各合作夥伴的相对贡献如表3-4所示。




美國政府的幾個機構在疫苗研發中扮演著重要角色。美國國立衛生研究院( NIH)是支持內部和外部(主要是學術單位)針對病原體( HIV )開展基礎研究( 如基因疫苗和T 細胞記憶研究)的主要经费来源。这些研究有可能发现新的候选疫苗。通 过其疫苗临床试验网络,近年来NIH 在國內以及國際上臨床開發領域的影響力得到了提高。此外,NIH 1999 年成立了Dale and Betty Bumpers 疫苗研究中心,主要目的就是爲了研发HIV 疫苗。

作爲美国FDA 的一個部門,生物制品評價和研究中心(Center for Biologics Evaluation and Research,CBER) 主要負責新疫苗的審批。CBER 針對疫苗生産工藝、設施和各級臨床試驗制訂了相應標准,用以確保獲批疫苗的安全性和有效性。這些標准對疫苗研發的本質和方向以及疫苗研發的成本有著深遠的影響。此外,CBER 內部保持著一個強大的研究基礎,使它能夠更好地評估各種研究的數據,同時它也是國際上最重要的疫苗監管機構。

美國疾病預防控制中心(CDC) 主導流行病學研究,確定疾病對公共衛生的影響等級,进行必要监测以确定危险因素。它在疫苗研发中最主要的作用是爲疫苗研发确定公共卫生优先权,並且是負責安全性和有效性流行病學研究的主要政府機構。這些是對疫苗公司實施的IV期臨床的补充。通过美国免疫实施咨询委员会( ACIP),CDC 推薦疫苗的使用,並且負責大多數疫苗的公共采購( 大約41% 直接通过儿童疫苗计划采购,大約16%間接通過聯邦、州和地方政府采購,总计大約爲美国儿童疫苗的57% )。這使得CDC 在决定疫苗需求和潜在利润方面具有重要作用。美国儿科学会和美国家庭医生学会等专业组织也爲疫苗的使用提供建议,目前美联邦还没有针对成年人的疫苗计划,尽管国家医疗保险愿意爲接种流感疫苗和肺炎结合疫苗付费,许多私人保险并不涵盖成年人的免疫接种。

美國國防部(Dep artment of Defense,DOD) 主導特定疫苗的研發,以保護美國官兵在部署至海外服兵役前免受傳染病的侵擾。因此,DOD 對當前或將來行動地區的各種傳染病威脅進行評估。如果私營機構不能提供疫苗,DOD 將主導這些疫苗的研究。由此産生的疫苗可能會惠及美國旅遊者以及流行區域居民。除了進行疫苗研發之外,DOD 有生産小規模試驗性疫苗的能力,但许多此類工作是与或大或小的公司合作完成的。最近通过的一项2001計劃將會大幅提高DOD 的生産能力,該計劃旨在建設一個政府所有、合同運營的疫苗生産設施。

Walter Reed 陆军研究所( Walter Reed Army In-stitute of Research,WRAIR )、美國軍隊傳染病醫學研究所( US Army Medical Research Institute for Infec-tious Diseases,USAMRID)、海軍醫學研究中心( Na-val Medical Research Center) 均爲DOD 下属爲军方提供基础和应用医学研究服务的机构。最近,爲了建立应对生化恐怖威胁的医学应急对策,DOD 內部的一些部門與工業夥伴緊密合作。DOD 也開展針對瘧疾和HIV 的重要研究。这种结盟爲迅速启动医学措施以应对军方感兴趣的新病原奠定了必要基础。

隶属于健康和人類服务部的物医学高级研究与发展管理(BiomeialAdan ed ResearthandDelqpment Aauhoiy,BA RDA)成立于2006 年,用于促進應對緊急公共衛生事件的疫苗和其他相關物品的開發和采購。BARDA還負責生物盾牌計劃(PojetBioshied ).用于對付可能遇到的生物或其他威脅。目前已經成功建立了針對天花、炭疽、肉毒毒素的醫學應急措施。此外,BARDA 还爲各种新型大流感疫苗的早期研发提供经费资助。BARDA實際上的作用是覆蓋和填補NIH 資助的臨床前或I期臨床与处于2期或申報階段的生物盾牌項目之間的空白。

美國國際開發署(U.s Agency for IntermationalDevelopment,USAID) 對那些可能對發展中國家5 歲以下兒童産生重大影響的疫苗研發提供有限的支持。

非政府組織的作用正在逐步加強。比爾和梅琳達蓋茨基金會( Bill and Melinda Gates Foundation )向國際艾滋病疫苗行動組織( Intermational AIDS Vac-

cine Initiative)、疟疾疫苗行动组织( Malaria Vaccineative)Aeras(致力于開發結核病疫苗)等多個組織提供了大量資金,用于研發那些可能對發展中國家産生重大影響的疫苗。此外,PATH(Programs for Approprivate Technology in Health) 也是一個非營利的相關組織,专门爲发展中国家研发疫苗技术面打造私有组织之间的合作关系。这些产品研发合作夥伴组织( 實際上是非營利性生物技術公司)不但爲其生物技术和大型制药合作夥伴带来了专业知识、动物模型、免疫检测方法和疫苗试验基地,還提供了降低科技風險、機會成本和金融風險的早期資本投資。此外,他們還提供驗證新型疫苗技術和平台的機會。能夠提供全方位服務的大型疫苗公司的主要作用是疫苗研發。他們的基礎研究有限,但對特定生物的針對性研究較多,優勢主要在臨床和工藝開發方面。工藝開發和化學工程的技術和人員主要在這些公司,而無其他來源。符合FDA標准的臨床試驗幾乎全部由這些大公司完成,而這些項目的早期研發往往由學術界和合同研究組織(contract research organizations,CROs )完成。這些大公司還具備臨床研究、監管事務、數據管理、統計、項目管理以及其他所需學科的技術和人員。或許更重要的是,這些公司的管理是結構化的,能夠迅速做出是否繼續研發的決定。這是降低風險和評估有效疫苗開發所必需的。





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